Dlaczego warto wykonać badanie genów BRCA1/2 na jak najwcześniejszym etapie choroby?

W NINIEJSZYM ARTYKULE PORUSZONO NASTĘPUJĄCE ZAGADNIENIA:

• Dlaczego warto wykonać badanie genów BRCA1/2 na jak najwcześniejszym etapie choroby?

• Jak wiedza o statusie mutacji BRCA1/2 wpływa na podjęcie decyzji terapeutycznej?

• Jak wiedza o statusie mutacji BRCA1/2 wpływa na ocenę ryzyka choroby nowotworowej u rodziny?

Dlaczego warto wykonać badanie genów BRCA1/2 na jak najwcześniejszym etapie?

Rak prostaty jest drugą co do liczby zachorowań i piątą główną przyczyną¹ zgonów z powodu nowotworów wśród mężczyzn. Szacuje się, że na świecie roczna liczba nowych zachorowań to 4 mln i 375 tys. zgonów². W 2020 roku wykryto około 1,400 mln nowych przypadków³.
Na postępowanie w przypadku raka prostaty istotny wpływ wywarła identyfikacja genów BRCA1 i BRCA2, rosnąca dostępność badań genetycznych oraz rozwój terapii ukierunkowanych^4,5.
Większość pacjentów z rakiem prostaty znajduje się we wczesnym stadium choroby, które często przebiega w sposób bezobjawowy, ale wraz z upływem czasu wielu pacjentów wykształca oporność na terapie hormonalne i przechodzi do stadium uogólnionego opornego na kastrację raka prostaty (mCRPC: Metastatic Castration- Resistant Prostate Cancer)⁶. Statystycznie u około 40% pacjentów z rakiem prostaty wystąpią przerzuty, a szacunkowy wskaźnik 5-letniego przeżycia w przypadku chorych z przerzutami utrzymuje się na poziomie 40-49%^4,5,7. Dlatego priorytetem jest poprawa w zakresie badań przesiewowych, wykrywania choroby i stawianej diagnozy.

Rak prostaty z przerzutami jest biologicznie heterogenny, dochodzi do wielu uszkodzeń(mutacji) DNA⁸.

Szczególną rolę odgrywają mutacje w szlakach naprawy DNA. Mogą one prowadzić do niestabilności genomowej i stymulować wzrost guza^9,10. Około ¼ pacjentów z uogólnionym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) ma zmiany związane ze szlakami naprawy DNA, w szczególności w szlaku rekombinacji homologicznej (HRR – ang. homologous recombination repair), która jest kluczowym mechanizmem naprawczym¹¹.
Białka BRCA1 i BRCA2 są obecnie najbardziej znanymi elementami szlaku rekombinacji homologicznej, przy czym mutacje w genach BRCA2 występują w raku prostaty częściej niż BRCA1^12,13. Wykazano, że wiele innych genów jest bezpośrednio lub pośrednio zaangażowanych w proces naprawy DNA w mechanizmie rekombinacji homologicznej¹⁴.
Pacjenci z rakiem prostaty i z mutacjami w genach BRCA1/2 mają zazwyczaj bardziej agresywny przebieg choroby oraz mogą osiągać mniejszą korzyść z zastosowania standardowych opcji leczenia^13,15–18.

W przeszłości testy BRCA1/2 były wykorzystywane głównie do oceny ryzyka nawrotu choroby u danej osoby, ryzyka zachorowania na inne nowotwory związane z BRCA1/2 oraz prawdopodobieństwa przekazania mutacji krewnym¹⁹. Obecnie testy BRCA1/2 mogą być wykorzystywane do podejmowania decyzji dotyczących leczenia^20,21.
Znaczenie wczesnego testowania BRCA1/2 jest dostrzegane przez wiodące towarzystwa naukowe zajmujące się rakiem prostaty. Na przykład Europejskie Stowarzyszenie Urologów (EAU) w wydaniu z 2020 roku zaleca, aby u pacjentów z uogólnionym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) rozważyć badanie tkanki nowotworowej pobranej przy rozpoznaniu nowotworowym lub badanie z krwi, wykrywające wolnokrążące DNA nowotworowe – tzw. płynną biopsję (ctDNA – ang. circulating tumor DNA) lub badanie z tkanki pobranej z przerzutu²².

Badanie mutacji BRCA1/2 jest ważne, ponieważ może dostarczyć informacji na temat:

Monitorowania:^14,15

• Osoby z germinalną (dziedziczną) mutacją w genach BRCA1/2 charakteryzują się podwyższonym ryzykiem rozwoju niektórych nowotworów, takich jak rak jajnika, rak piersi, rak trzustki i rak prostaty²³.

• Identyfikacja osób z mutacją germinalną w genach BRCA1/2 może wpłynąć na zaplanowanie profilaktyki nowotworowej^24,25.

Implikacji rodzinnych:

• Pacjenci z mutacją germinalną BRCA1/2 mogą przekazać ją swojemu potomstwu lub mogą mieć rodzeństwo, które jest nosicielem mutacji germinalnej BRCA1/2. Dlatego tacy członkowie rodziny mogą odnieść korzyści z dokładnej oceny ryzyka zachorowania na raka oraz zindywidualizowanych badań przesiewowych/profilaktycznych^12,26,27.

Implikacji prognostycznych:

• U pacjentów z mutacją w genach BRCA1/2 istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia przerzutów niż u pacjentów bez mutacji^12,13,15.

Możliwości leczenia pacjenta:

• Pacjenci z mutacją BRCA mogą mieć większe szanse na skorzystanie z niektórych metod leczenia o bardziej ukierunkowanym działaniu^9,10.

Jak wiedza o statusie mutacji BRCA1/2 wpływa na podjęcie decyzji terapeutycznej?

Badania mutacji w genach BRCA 1/2 u pacjentów z rakiem prostaty są ważne, ponieważ mogą pomóc w doborze leczenia. Wytyczne zalecają testowanie pacjentów z rakiem prostaty w kierunku poszukiwania mutacji germinalnych i/lub somatycznych w genach BRCA1/2, aby pomóc w określeniu opcji leczenia^{22,24,29–32}.

Jak wiedza o statusie mutacji BRCA1/2 wpływa na ocenę ryzyka rodzinnego?

Analiza dziedzicznych mutacji genów u pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty wykazała, że mutacje BRCA2 są często występującą mutacją dziedziczną w tej grupie (~5% pacjentów)³³. Dziedziczne mutacje BRCA1 są również obserwowane w przypadku zaawansowanego raka prostaty, jednak w mniejszym stopniu niż mutacje BRCA2 (~1%)³³. Obecność dziedzicznych mutacji BRCA1/2 zwiększa rodzinne ryzyko zachorowania na nowotwory i ma wpływ na rokowanie i decyzje dotyczące leczenia u osób, u których rozwinie się rak prostaty^{12,13,26–28}.
Mimo iż około 30-40% nosicieli takich mutacji nie zgłasza w wywiadzie choroby nowotworowej w rodzinie, to uogólniony rak prostaty może być sygnałem dziedzicznej predyspozycji do zachorowania na raka³⁴.
Wytyczne zalecają poradnictwo genetyczne dla pacjentów z ogólnionym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC), aby zidentyfikować ryzyko rodzinne^{22,24,29–32}.